Sophia est née et a grandi à Pasadena, en Californie. C'est sur les planches du théâtre de son lycée que sa carrière débute. Mais, elle se fait réellement remarquer en 2000 lors de l'élection de la Rose de Pasadena, qu'elle remporte.

Elle apparaît alors dans 3 épisodes de "Nip/Tuck". Elle y interprète une adolescente bisexuelle. Puis elle devient le temps d'un épisode la rivale de "Sabrina, la sorcière".
Mais c'est son personnage dans la série "Les frères Scott" qui la révèle en 2003 au public.
Elle y interprète Brooke Davis, une jolie pom-pom girl qui aime faire la fête et séduire.

Le cinéma lui ouvre aussi ses portes. Elle joue Sally dans la comédie "American party-Van Wilder relations publiques".

Sophia Bush a précédemment fait partie du casting de plusieurs films dont "Supercross" de Steve Boyum aux côtés de Daryl Hannah, Mike Vogel et Robert Patrick.

En 2006, elle sera à l'affiche de deux films : "Stay alive" dans lequel elle donne la réplique à Frankie Muniz.
Elle tiendra aussi l'un des rôles principaux dans "John Tucker Must die".

Elle était à la ville l'épouse de Chad Michael Murray. Après un mariage qui a duré 5 mois, ils se sont séparés en septembre 2005.